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Because aberrant DNA methylation patterns cause genome instability and silencing of tumor suppressor genes in various types of tumor, drug discovery targeting the DNA methylation-regulating factors has a potential to develop a cancer treatment drug. In mammals, ubiquitin-like containing PHD and RING finger domain 1 (UHRF1) plays an essential factor for DNA methylation maintenance [1,2]. In addition, UHRF1 is overexpressed in various cancer cells, and down-regulation of UHRF1 reactivates the expression of tumor suppressor genes, suggesting inhibitor of UHRF1 is promising for drugs. UHRF1 consists of multi domains. In particular, the peptide binding groove in tandem Tudor domain (TTD-groove) functions as a binding platform for inter- or intra-molecular interactions, and the recruitment of UHRF1 to replication sites is triggered by the interaction of DNA ligase 1 di/trimethylated on Lys126 (LIG1K126me3) to the TTD-groove. Therefore, we focused on inhibiting the interaction between TTD-groove and LIG1K126me3. To find candidate inhibitors, in-silico high-throughput screening cycle was developed and performed using over 200,000 compounds. This cycle consisted of docking simulations, molecular dynamics (MD) simulations, binding free-energy calculations, and dynamical pharmacophore screening. The binding affinity was evaluated by the docking score, MM-GBSA score, and the binding free energy, and the pose stability was evaluated by RMSD using three independent all-atom 10-ns MD simulations. Because it is generally not known which of the computational scores and/or indicators in the in-silico scheme correlate with the affinity evaluated experimentally, the top-ranked compounds were selected from multiple scores and indicators. As a results, we selected 130 candidates by this cycle, and succeeded in obtaining two hit compounds confirmed by experimental thermal stability assay and isothermal titration calorimetry. The hit compound was the top performer in three of the four indicators, i.e., all except for the docking score. In particular, the binding pose of the hit compound was quite stable in the 10-ns MD simulation. As a validation, we solved a crystal structure of the hit compound bound UHRF1 complex. The binding pose in the crystal structure was in good agreement with that observed in the MD simulations. In retrospective evaluation, the two hit compounds were evaluated as promising by MD-based metrics, and the hit rate among the compounds was 10.5%, which was higher than a commonly mentioned rate, 1%, indicating that MD simulation was useful to screen the compounds which bind to the target protein. [1] Sharif, J.; et al., The SRA Protein Np95 Mediates Epigenetic Inheritance by Recruiting Dnmt1 to Methylated DNA, Nature, 2007, 450, 908-912. [2] Bostick, M.; et al., UHRF1 Plays a Role in Maintaining DNA Methylation in Mammalian Cells, Science, 2007, 317, 1760-1764. 生命医科学研究科 CBI学会2021年大会ページ 問い合わせ先 横浜市立大学　広報課 E-mail：[email protected]   Tweet HOME ニュース一覧 生命医科学研究科 特任助手・柴橋 佑希さんが、学会でエクセレントポスター賞を受賞！ facebook twitter instagram youtube SNS一覧 YCUについて 大学紹介 法人情報 大学の取り組み 大学への寄付 学術院 100周年記念事業 大学の情報公開 研究・産学連携 研究・産学連携推進センター 研究ポリシー 知的財産・特許 学内の研究者の方へ（学内向け） 研究者データベース サイトマップ 学部・大学院 YCUの教養教育 国際教養学部 国際商学部 理学部 データサイエンス学部 医学部医学科 医学部看護学科 都市社会文化研究科 国際マネジメント研究科 生命ナノシステム科学研究科 生命医科学研究科 データサイエンス研究科 医学研究科医科学専攻 医学研究科看護学専攻 学生生活 奨学金・減免 部活・サークル ヨコ知リ ボランティア支援室 国際交流・留学 地域貢献センター 受験生の方へ 入試情報 イベント・説明会 大学院受験 大学院入試情報 キャリア・就職 キャリア支援センター 採用情報 お問い合わせ マスメディアの方へ 一般の方へ バナー広告募集 関連サイト 関連施設 附属病院 附属市民総合医療センター 学術情報センター（図書館） 先端医科学研究センター 木原生物学研究所 このサイトについて プライバシーポリシー Copyright© Yokohama City University. All rights reserved. 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